En 2003, después de años de trabajo y un gasto millonario, se logró completar la secuencia completa del genoma humano. Hubo dos esfuerzos independientes, uno conocido como el proyecto internacional del genoma humano, financiado por seis gobiernos y realizado por 20 grupos de trabajo, y el otro lo realizó un laboratorio privado (llamado Celera), dirigido por un investigador norteamericano.

En ambos casos, los DNA (ácido desoxirribonucléico) estudiados fueron de varios individuos y las secuencias publicadas no correspondían a una persona real. Entre otras cosas se averiguó que el número total de genes es de alrededor de 31 mil, que las diferencias entre nosotros y el chimpancé es del orden de 1% y que tenemos las mismas secuencias de bases en el 99.9% de nuestros genes. Las principales fuentes de variabilidad son los llamados SNP’s (del inglés single nucleotide polymorphisms) y diversos cambios en la estructura de los cromosomas.

Aparte de los importantes aspectos de orden básico que ha permitido abordar este conocimiento, desde el inicio se supuso que nuestra variabilidad genética iba a ser muy útil para identificar el componente genético de las características humanas normales, como la estatura y la inteligencia, y sobre todo de muchas enfermedades comunes como la diabetes, la hipertensión arterial, el cáncer y otras más. La estrategia para lograrlo ha sido básicamente el comparar la distribución de los SNP’s, en grupos de pacientes y controles apropiados, estudios conocidos en epidemiología, como de “casos y controles”. La estrategia específica se conoce en inglés como “Genome Wide Association Studies” (GWAS), que podría traducirse como “estudios de asociación genómica total (asociación entre algunas enfermedades y los marcadores genéticos investigados)”, lo que se puede realizar porque cada persona tiene entre 3 y 10 millones de estos marcadores, distribuidos en todo lo largo del genoma.

En cada sujeto investigado se identifican varias decenas de miles de los SNP’s y la idea es que si algún (os) marcadores son más frecuentes en los casos que en los controles, pudieran estar directa o indirectamente involucrados en el padecimiento y considerarse como factores de riesgo. Otra área en la que hay menos información, pero en la que se realizan estudios similares, es la farmacogenómica, que busca averiguar el componente genético de la respuesta a medicamentos, para individualizar los tratamientos, a manera de obtener el máximo efecto terapéutico con el mínimo de toxicidad.

Se han realizado ya numerosas investigaciones de GWAS y la experiencia muestra que en muchos de los estudios se encuentra asociación estadística entre un padecimiento y uno o varios marcadores, pero que cada uno de ellos explica muy poco de la carga genética y su valor predictivo es bajo. En el caso de la estatura, por ejemplo, se señaló recientemente que al encontrar en una persona uno de tantos marcadores descritos como asociados, añade muy poco a la predicción que se haría averiguando simplemente la estatura de los padres. Esto ha llevado a que algunos investigadores dedicados a estos menesteres, planteen si no será más conveniente realizar estudios completos del genoma de cada individuo como la propone Church y como detallaré más adelante. Anticipo que esto implica mucho más trabajo y gasto que hacer por GWAS, pues no es lo mismo medir, digamos 1 millón de SNP’s distribuidos por todo el genoma, que averiguar la secuencia de los 3,000 millones de pares de bases que tenemos (un millón vs. tres mil millones). Sin embargo, en vista de la velocidad de los equipos actuales y sobre todo del futuro y el bajo costo comparativo del procedimiento, pudiera representar la estrategia de mañana, si su información resulta más útil.

Para terminar con los GWAS, me gustaría señalar que para proporcionar información útil se requieren cuando menos tres cosas: 1) que las pruebas de laboratorio empleadas sean confiables e identifiquen siempre los mismos marcadores; 2) que el grupo de enfermos tengan en realidad el mismo padecimiento; y 3) que el grupo control sea apropiado. Lo más fácil de conseguir es lo primero, ya que hay excelente equipos de laboratorio para el propósito y la tradición de control de calidad de las pruebas de laboratorio, con la posibilidad de incluir controles positivos y negativos es rica y exitosa. El punto 2 es motivo de cierta preocupación, ya que se dice que una persona tiene determinada “enfermedad” cuando se asocian suficientes síntomas y signos de ella, pero en rigor no tenemos certeza (prueba independiente) de que sea cierto y el problema está en que no hay modo de resolver bien el problema, ya que depende del nivel del conocimiento médico en el momento de hacer los estudios. Por último, el asunto del grupo control correcto puede ser complejo, en particular cuando los “casos” provienen de población hospitalaria. En forma ideal los “controles” deben provenir del mismo universo que los “casos” y no tener la enfermedad en cuestión. El no prestar debida atención al asunto puede llevar a resultados espurios, pero existen varias propuestas metodológicas para contender con este problema.

La tecnología para obtener la secuencia de bases del DNA ha ido mejorando con el tiempo y en la actualidad hay un instrumento que genera de tres a cuatro órdenes de magnitud mayor número de secuencias de bases por unidad de operación que los equipos de pocos años atrás. De hecho, está en construcción un equipo que podrá secuenciar el genoma completo de una persona en un lapso de sólo 10 minutos. A la fecha se conoce el genoma individual de cuatro personas: el primero se publicó en 2007 y correspondió al de C. Venter, director del proyecto privado a que nos referimos en líneas previas, el segundo se dio a conocer a principios de 2008, siendo el de J. Watson, primer director del proyecto internacional del genoma humano, y los últimos dos se publicaron en la revista Nature en noviembre del mismo año, uno corresponde a un varón africano de Nigeria y el otro a un asiático, Chan, de nacionalidad China. El costo de ambos estudios fue inferior a medio millón de dólares, cada uno.

El proyecto del genoma personal de F. Church, genetista de la universidad de Harvard, pretende poner a disposición de quien se interese en analizarlos, el genoma completo de 1,000 voluntarios, quienes además proporcionarán datos personales sobre su estado de salud, características antropométricas, resultados de estudios de laboratorio y gabinete y otros muchos datos. Quieren correlacionar los datos del genoma con el resto de la información para obtener ideas relevantes de cómo se relacionan entre sí. También piensan que será una especie de laboratorio para explorar los beneficios y problemas sociales de transparentar este tipo de información, en relación a compañías de seguros, empleadores, el gobierno, la policía, los vecinos y hasta los grupos criminales. Está claro que para lograr esto el costo deberá ser mucho menor de lo que ha sido, y la meta es llegar al orden de 1,000 dólares por cada estudio. Es interesante que el número de voluntarios para este proyecto subió a 9,550 y que los primeros resultados se subieron a internet el 21 de octubre de 2008. Seguramente que con todo esto, se va a poner de moda el tener nuestro genoma, y la pregunta es: ¿si vamos ahorrando para encargar uno, argumentando que está barato y hay que tenerlo? La respuesta es que probablemente sí, pero no hay urgencia.

El autor es miembro del Consejo Consultivo de Ciencias de la Presidencia de la República, Director de Investigación, Instituto Nacional de Ciencias Médicas y Nutrición Salvador Zubirán y Profesor Emérito de la UNAM

Publicado en el diario La Crónica de Hoy el 11 de febrero de 2009.