Esta es la cuarta vez que me refiero al tema de la clonación terapéutica en este espacio. La última, vicisitudes de la clonación terapéutica, se publicó en el primer trimestre del 2006 y en ella, entre otras cosas, recordé al lector interesado, que el procedimiento tiene por objeto producir diferentes tejidos humanos para usarlos como trasplantes e intentar curar muchos padecimientos que, o no tienen tratamiento en la actualidad o si lo hay es poco satisfactorio, como la diabetes juvenil y muchas enfermedades degenerativas del sistema nervioso como las de Alzheimer y Parkinson. El primer paso es extraer de embriones jóvenes (seis días después de fertilizados) las llamadas células troncales (en inglés stem cells) y diferenciarlas en los tejidos requeridos. Se puede afirmar que de ser exitoso el procedimiento (hay muchos obstáculos todavía), sería un avance extraordinario no sólo por el conocimiento básico generado, sino también por sus aplicaciones prácticas en el área de medicina regenerativa.

Las dos fuentes principales de estos embriones son: 1) los sobrantes de los esfuerzos en fertilización asistida, cuando los padres ya no los requieren y están dispuestos a donarlos; y 2) los fabricados para este propósito por medio del procedimiento conocido como transferencia nuclear, en el que a un óvulo enucleado se le introduce el núcleo de una célula somática y se le coloca en medios de cultivo especiales hasta obtener las células deseadas. Ambas posibilidades son objetadas por diversos alegatos que pretenden ser científicos, pero cuyo trasfondo es en realidad casi siempre religioso, a pesar de que los embriones sobrantes por ejemplo, si no se utilizan son descartados y a mi parecer es más falta de ética (más malo) esta actitud, que usarlos para investigaciones que potencialmente pueden ayudar a millones de personas, que ahora no tienen remedio para sus males. De cualquier manera, esta situación ha propiciado la búsqueda de células troncales “éticamente aceptables”, modificando los procedimientos para obtenerlas y aun cuando algunos han resultado promisorios, hasta hace poco no habían resultados de aceptación general. Sin embargo en 2006 Yamanaka y colaboradores de la universidad de Kyoto en Japón, parece que pegaron un home run en esta área, al describir una nueva forma para reprogramar células adultas humanas para convertirlas en células troncales, capaces de formar todos los tejidos del cuerpo. Es tan prometedora la técnica, que muchos investigadores del campo, incluyendo a Wilmut, el creador de la oveja Dolly, han anunciado que van a dejar lo que estaban haciendo para dedicarse a las:

Células troncales pluripotenciales inducidas. Se abrevia la frase como iPSC, del inglés “induced pluripotent stem cells”. Parece ser que al igual que las células troncales embrionarias, son capaces de reproducirse de forma permanente sin diferenciarse y que se pueden convertir en cualquier célula del cuerpo con el estímulo adecuado, lo que les merece el nombre de pluripotentes. Para producir las iPSC a partir de células de animal adulto, los primeros experimentos se realizaron en fibroblastos de ratón en cultivo, a los que se agregaron los genes de 24 factores seleccionados por los investigadores para convertirlas en células troncales. Una vez logrado esto, se repitieron los experimentos, quitando cada vez algunos de estos genes hasta que llegaron a la conclusión que cuatro de ellos eran los esenciales. Tres de ellos Oct3/4, Sox2 y c-Myc ya se conocía que eran necesarios para que las células troncales mantengan sus características, y el cuarto llamado Klf4 fue una sorpresa, tanto que se guardó en secreto la información durante seis meses, hasta que apareció la publicación correspondiente en una revista científica.

El proceso empleado por Yamanaka se conoce también como reprogramación directa, consiguiéndose simplemente añadiendo al cultivo de células adultas los 4 genes señalados, cada uno unido a su vector viral respectivo para introducirlos a las células blanco. El uso de virus como vectores tiene algunos inconvenientes, pues pueden producir diferentes cambios genéticos o asociarse a problemas de malignidad, pero ya están en estudio diferentes vectores para contender con estos problemas potenciales. También debe señalarse que el porcentaje de células reprogramadas es muy bajo, del orden de 1%. No se conoce bien la razón de ello, pero hay fuertes sospechas de que tienen que ver factores epigenéticos (se refieren al control de la actividad genética, no a cambios en la secuencia del ADN) como el estado de metilación de la cromatina, que determina la posibilidad de que los genes se expresen. De hecho ya hay datos en el sentido de que al favorecer químicamente la desmetilación de los genes, aumenta la proporción de células reprogramadas. Por otra parte, la baja eficiencia actual del procedimiento no es crítica, porque hay disponibilidad de millones de células en cultivo y si se pueden distinguir bien y separar las reprogramadas de las otras, el problema se minimiza.

Es importante señalar que se han logrado protocolos de reprogramación celular en células humanas de personas de diferentes edades, incluyendo una mujer de 82 años con una enfermedad neurodegenerativa y de otras 10 enfermedades como la diabetes juvenil y el síndrome de down, lo que proporciona una nueva herramienta para investigar la fisiopatología de éstos y otros padecimientos. Más aún, hay una publicación que sugiere la posibilidad de transformar un tipo de células maduras a otras, sin pasar primero a células troncales. En concreto, un grupo norteamericano logró transformar células adultas de páncreas de ratón que no producen ínsulina, a células betas del páncreas, que sí la producen, lo que resulta realmente sorprendente. Todo esto se publicó el 19 de diciembre en la revista Science, que consideró a la reprogramación celular como el descubrimiento (breakthrough) del año.

Cuando se habla de trasplantes para tratar alguna enfermedad, un problema común es el rechazo inmunológico, por ser genéticamente diferentes el tejido trasplantado y el receptor del mismo. Para resolver este problema se usan dos estrategias: 1) tratar que los donadores sean parientes cercanos del receptor, de manera ideal un gemelo idéntico y cuando no lo hay, que es lo habitual, buscar que ambos sean lo más parecido posibles desde el punto de vista inmunológico, para lo que se realizan pruebas de histocompatibilidad; y 2) emplear agentes inmunosupresores durante largos periodos, lo que resulta muy oneroso. En el caso de las iPSC, las células a transformar podrían tomarse de un tejido sano del mismo receptor, con lo que se asegura su identidad genética evitando así el rechazo por problemas de falta de compatibilidad y por consecuencia, el uso de agentes supresores de la inmunidad.

Días después de que Yamanaka de Kyoto y Thompson, de la universidad de Wisconsin, anunciaran de manera independiente en el 2007 la creación de células iPS de origen humano, el presidente Bush, con su habitual perspicacia y sabiduría, alabó la investigación como un signo de avance científico dentro del límite de lo ético, de lo que se siente parcialmente responsable, dada su obstinada oposición a todo lo relacionado con la clonación reproductiva y terapéutica. Ocho días después, Yamanaka comentó que en realidad el asunto presentaba nuevos problemas éticos, tal vez más difíciles de controlar que los que inquietan al presidente norteamericano (cursivas mías), ya que muchos investigadores podrían reproducir sus experimentos y temía que alguna persona, de manera subrepticia, derivara gametos masculinos y femeninos de células iPS, para usarse sin ningún tipo de regulación en procedimientos de fertilización asistida. Yamanaka tuvo éxito en su cabildeo con el gobierno japonés, ya que logró que el Ministerio de Ciencia de ese país prohibiera la implantación de embriones producidos con esta tecnología, en úteros humanos o de otros animales, así como la creación de los gametos mismos.

Por último, es necesario mencionar que los investigadores trabajando en esta área tan promisoria, han mencionado varias veces que a pesar de todo, no es recomendable dejar de investigar con células troncales embrionarias, pues aún no hay pruebas absolutas de que las iPSC sean idénticas a las otras y se puedan lograr exactamente los mismos beneficios.

Publicado en el diario La Crónica de Hoy el 21 de enero de 2009.